Nachdem der Dunkle Lord im ersten Teil durch einen tapferen Krieger in die Knie gezwungen wurde, jedoch der Versuchung des Seelensteines und damit der Macht über die dämonischen Horden, nicht widerstehen konnte, ist es im zweiten Teil der Serie erneut an einem am Spieler, die Welt vom Bösen zu befreien und Frieden zu bringen. Das kleine Dorf Tristram wurde bereits von der tödlichen Gefahr heimgesucht und zerstört, einzig und allein Deckard Cain hat es geschafft, zu überleben und muss vom Helden befreit werden.  Der Protagonist muss sich in Diablo II (Lord of Destruction) 5 Akten  stellen, die jeweils komplett andere Welten darstellen und dabei immer auf der Hut sein, denn die drei Übel warten auf ihn.